Raymond 'Red' Reddington, 's werelds meest gezochte crimineel, is bereid de FBI te helpen, op voorwaarde dat hij samenwerkt met FBI-agente Liz Keen. Red leidt de FBI naar de meest vreemde en gevaarlijke criminelen. Tussen Liz en Red is er continu sprake van een ongemakkelijk kat-en-muisspel.