De FBI stuurt de onervaren agente Clarice Starling naar de gevangenis om de briljante, moordzuchtige kannibaal Hannibal Lecter te ondervragen. Clarice hoopt met zijn hulp een profiel te kunnen maken van Buffalo Bill, een psychopathische seriemoordenaar die vrouwen ontvoert en vermoordt. Tussen Clarice en Hannibal ontstaat een bizarre relatie en Clarice komt steeds dichter in de buurt van de lugubere Buffalo Bill.