Vier jaar na het voorkomen van een intergalactische ramp werkt Jay werkt nog steeds voor de ultrageheime overheidsinstelling Men In Black. Hij ontdekt een duivels plot van een alien. Als het buitenaardse monster het volledige hoofdkwartier van Men In Black gijzelt, zit er voor Jay niets anders op dan de hulp in te roepen van zijn oud-collega Kay. Alleen Kay weet hoe ze het heelal kunnen redden, maar hij is zijn geheugen kwijt...