Jean runt een geheim en exclusief 'members-only' ziekenhuis voor de gevaarlijkste criminelen ter wereld. In Hotel Artemis gelden drie regels: géén wapens, géén politie en géén moord. Als de legendarische maffiabaas Orian Franklin het gebouw betreedt, moet Jean een beslissing nemen die de toekomst van haar ziekenhuis én iedereen erbinnen in gevaar brengt.