De Texaanse redneck en levensgenieter Ron Woodroof krijgt in de jaren 80 te horen dat hij aids heeft. Om te overleven smokkelt hij allerlei alternatieve medicijnen vanuit de hele wereld de Verenigde Staten in. Samen met zijn dokter en de transgender medepatiënt Rayon begint Woodroof een handel in illegale medicijnen voor medeslachtoffers.